發布時間：2019-07-03
喧鬧酒會，若你凝視交談對象，亦能聽清對方的輕言細語；而即便寧靜夏夜，如果你目光游離，心不在焉，耳邊的話語也會難以察覺。一盤色澤艷麗同時香氣撲鼻的菜肴，頓時讓食欲大開；但若有香無色，滋味又會大打折扣。清醒的時時刻刻，每個人都在接受著多種感覺信息輸入，我們用眼、耳、鼻、舌等器官分別獲取著視、聽、嗅、味等信號的輸入。這些由單個感覺通道接受和加工感覺信號的形式被稱為單模態感覺處理。然而，我們感知的絕大部分外部事件，同時會具有多個模態的感覺信息。不難想象，為了使對環境事件的感知更加準確，大腦勢必將這些被分解到單模態的信息，以某種方式重新合攏加工，形成相對于單模態信息更加有效的感知。多感覺信息合攏加工的過程，是大腦的一個基本功能。
雖然是大腦的基本功能，目前國際上對多感覺信息加工的研究多集中在行為學與心理學層面，對其神經環路機制的研究還少有涉足，還沒有發現一個相對細致的神經機制來解釋任何一種多感覺信息加工的發生過程。兩個原因造成了這種研究現狀。其一是多感覺信息加工發生的普遍性，它時刻在我們大腦中進行，在行為學、心理學層面只需細致地觀察檢測，就能發現有趣且重要的現象。例如1954年發現的“雞尾酒會效應”，Sumby 和Pollack 從心理物理學角度估測視覺輸入可等價于15~20 分貝的聽覺輸入。又如McGurk 和MacDonald 在1976 年報道的“McGurk effect”中，描述了看到的發音口型與真實聲音不一致時，會產生錯覺，“聽”到介乎二者之間的發音。第二個原因，則是介導多感覺信息加工的神經環路異常復雜，這直接造成了對多感覺信息加工的研究難以深入到神經機制層面的困境。我們知道神經系統是與宇宙星系等量齊觀的復雜系統，即便在小鼠這樣的小型哺乳動物中，介導單個感覺模態的神經環路已經十分復雜，從外周往中樞，也只是在最初的幾個節點相對清楚。如果要涉及到多感覺模態的加工，在結構上必然涉及到單模態感覺通路的相互匯集，其中的復雜度更是不言而喻。
盡管如此，隨著神經科學的發展，多感覺信息加工神經機制的研究得到了越來越多科學工作者的重視，并且逐步對其有了更多的了解。根據已有的研究工作，可以宏觀上將多感覺信息加工分為兩個大類。一是多感覺信息整合，即兩個感覺通道的神經環路匯集到同一個下游目標節點上，從而將各自的神經電信號貢獻到下游節點的神經活動中，形成一種新的合并的感知。另一種多感覺信息加工的模式是跨感覺模態調節，即一個模態的感覺輸入，會通過改變第二個感覺模態通路的工作狀態來調節該感覺通路的信號加工。
在多感覺信息整合的研究中，從20 世紀80 年代開始，Stein 和他的同事們在貓的上丘中做了開創性的工作。他們通過細胞外記錄發現，在貓的上丘中，有些神經元會同時對多個模態的感覺刺激都產生反應，例如視覺刺激和聽覺刺激都分別能引起同一個神經元的放電。繼而，他們以此為研究對象，分析了當動物同時接收多個感覺模態刺激時，這些上丘神經元如何產生與單個模態刺激不同的反應[1]。接下來，Angelaki 實驗室[2] 以及Logothetis 實驗室[3]在恒河猴上開展了一系列工作，從多感覺整合的角度，分別在視覺通路和聽覺通路中顯示了這種多感覺整合現象的存在。而對于跨感覺模態調節的研究，探索工作則很少，在我們工作發表之前，最前沿的研究來自于Schroeder 實驗室，他們同樣通過監測靈長類皮層中的胞外電活動，發現一個通路的感覺輸入雖然不引起其他感覺通路神經元的放電，但可以顯著調節這些神經元對其特定感覺輸入的反應[4]。上述這些最近的研究進展雖然在行為學研究上往前推進了一步，但由于所涉及神經環路的復雜性，下述三個問題依舊沒有答案：(1) 在結構上，多個模態的感覺信息如何由不同的神經環路匯聚到一起；(2) 在機制上，當多個感覺通路的輸入匯聚時，經過了怎樣的變化，從而實現神經功能的改變；(3) 在動物行為上，這種匯聚形成的神經信號，如何決定或改變動物的行為。
在神經科學乃至整個生命科學的發展史上，新的模式生物的應用往往能帶給一個領域克服過往瓶頸的契機，正如果蠅之于神經遺傳學領域的開創，正如線蟲之于細胞凋亡原理的發掘。斑馬魚，因其所擁有的研究特點，在神經科學功能性研究中的作用日趨重要。首先，斑馬魚擁有相對簡單的神經環路。人類大腦中的大部分腦區( 尤其那些功能重要且保守的腦區)，都能在斑馬魚的大腦中找到對應的同源腦區。在擁有足夠復雜度的同時，斑馬魚幼魚的大腦神經元總數只有約10 萬個，相對于人類大腦擁有近1000 億個神經元而言，其神經環路相對簡單了多個數量級。第二，斑馬魚幼魚腦部透明，利于在整體動物上進行神經環路功能和形態研究。第三，遺傳背景清楚，基因操作工具在斑馬魚中的應用已日漸豐富。結合這三點優勢，我們就擁有了回答前面提出的三個問題的可能性：簡化的神經環路結構以及遺傳操作帶來的可視化( 例如對特定感覺通路神經元的熒光標記)，會幫助我們找尋多感覺信息匯聚的結構基礎；腦部透明和簡化的環路，使得我們可以用在體電生理和成像技術，詳盡展示目標腦區神經元的工作機理；簡化的環路，使得感覺輸入到運動輸出的神經通路環節較少，易于解析多感覺整合產生的神經功能的改變如何影響動物的行為。
基于這些考慮，我們選用了斑馬魚幼魚來破解多感覺整合的神經環路機制。首先，我們建立一個穩定表征多感覺整合發生的行為學范式。斑馬魚以及大部分的硬骨魚中，都存在一種聽覺引起的逃跑行為，稱之為“C 形逃跑”[5]。由于聲音在水中傳遞速度快、衰減慢，因此相對于其它感覺，聽覺在快速判別環境危險過程中更加重要。而“C 形逃跑”便是魚類遠離危險源( 往往伴隨突發的聲音刺激)的最快行為反應。斑馬魚在接收到威脅性的聲音刺激之后的短短20~30 ms 內，其軀體一側肌肉就會發生大規模的強力收縮，使得其整個軀體尤其頭部，朝向刺激源相反的方向轉動，繼而快速逃離。在此過程中，魚的身體會彎曲為一個“C”形，由此得名“C 形逃跑”。作為一種事關生死的行為，“C 形逃跑”雖然主要由聲音刺激引發，但我們有足夠的理由去猜想，它的發生會受到動物所處環境中其他感覺信號( 例如視覺) 的影響。于是，我們通過摸索，建立了一套穩定的發生跨感覺模態調節的行為學范式。在這個行為范式中，閃光視覺刺激本身并不引起任何“C 形逃跑”，但是能大幅度提高隨后聲音
刺激引起的“C 形逃跑”發生的概率。在此基礎上，利用活體電生理記錄的方法，我們證實了在執行“C形逃跑”最關鍵的“命令”神經元上[5]，聽覺產生的電反應有效地被閃光刺激所調節；對應的，閃光刺激本身并不能在該命令神經元上引起明顯的電反應[6]。
基于在動物行為和神經元活動上觀察到的跨感覺模態調節現象，接下來我們著手從突觸和神經環路兩個層次上探究這種調節現象背后的神經機制。首先，運用多種研究手段，包括電生理、藥理學、基因操控、熒光追蹤等方法，我們發現視覺輸入導致在命令神經元上聽覺反應的增大源于兩步協同的調控。在命令神經元的上一級，即聽神經上，與背景噪音相關的自發放電活動被視覺刺激大幅度抑制，而聽覺刺激引起的聽神經放電則基本不變，從而導致聽覺神經信號的信噪比提高；同時，從聽神經到命令神經元的突觸傳遞也被視覺刺激所增強。因此，通過這兩步協同調節，神經系統實現了在不放大噪音的情況下，選擇性地將聽覺反應增強，從而提高聽覺引發逃跑行為的靈敏度和準確度( 圖1)。
那么，在神經環路層次上，視覺輸入又是如何作用到聽覺運動通路上的呢？其結構基礎是什么？通過進一步的實驗，我們得到了更加有趣的發現。在腦中，有多種調質系統，它們的細胞體集中，但軸突投射遍布大腦的各個腦區，因此能廣泛地調節大腦的功能狀態[7]。多巴胺能系統便是調質系統中的一個主要成員。我們發現，視覺引起的上述兩步調節都依賴于多巴胺I 型受體的激活。而引起這些受體激活的多巴胺，則來自下丘腦的一個多巴胺能神經元核團。更進一步地，我們證實了這團多巴胺能神經元的確能夠被視覺輸入激活，從而起到一個視覺輸入進入聽覺運動通路中繼站的作用。由于調質系統廣泛地滲入到各種感覺通路，而調質系統又可能接收各種感覺模態的輸入，由此我們發現的這種“感覺模態A→ 調制系統→ 感覺模態B”的模式，很有可能是一種普適的神經構架，來廣泛介導跨感覺模態的調節。同時，我們發現的先“降噪”再“增效”的兩步調節，作為調質系統的作用機制，可以有效地調節神經環路對于感覺信息反應的準確度與靈敏度。這種協同機制是否廣泛存在是一個有趣的問題，可以在更廣泛的神經環路內予以探究。
這種基于整體動物的研究，賦予了我們在更宏觀尺度上進行思考的空間。我們發現的跨模態調節，除了能夠增加聽覺引起“C 形逃跑”本身，還有什么生態學上的意義呢？結合斑馬魚在自然環境中的生活習性，這種跨模態調節可能具有多方面的生態學意義[8]。比如，斑馬魚常常生活在水草茂密的環境中，這種自然環境除了能提供充足的食物，還能作為掩蔽所為其提供躲避敵害的蔭庇。一旦有大型的捕食者進入，勢必擾動水草，打破原有靜謐。此時快速表征這種入侵的信號，就是視覺上光亮的突然變化。當動物察覺到環境光強的變化時，迅速提高警覺，增強對危險信號感知的靈敏度，從一種休閑的覓食狀態，轉到另一種高度緊張的備戰狀態，這是一種很利于生存的策略。更有意思的是，斑馬魚是一種群居動物，擁有極強的魚群組織。魚群中，當任何一條魚，從光線較暗的內部切換巡游到光線較亮的外部時，首先感知到的，就是光強的變化。倘若發生這種光強的提高，魚兒將提高警覺，魚群就會形成一個非常有趣的群體組織：內部放松，只需要追隨；外部靈敏，充當整個魚群的“耳目”。
從分子到突觸到環路，從環路到行為，再從行為到生態意義的思索，當我們把這整個過程在實驗和思路上貫通時，所感受到的美妙沁人心脾，其間一個個小故事更是如星辰，點綴于這條主干周圍。最后，簡單描述一下這些星辰中的第一個，以饗讀者。那是我們探索的起點，其實源于一次偶然的干擾：在尚未開始這個課題的一個下午，當我在記錄聽覺反應時，一位同事在實驗臺邊的進出，導致了聽覺反應的陡然變化。這個變化沖擊了我那一時刻的平靜，反復模擬同事的進出，思索，并最終確定是視覺的擾動帶來這種聽覺反應的變化。從那一刻，我們揚帆，開啟這一科學問題探索的航程。
蘇子賦云：“耳得之而為聲，目遇之而成色，取之無禁，用之不竭。”在這一次科研的遠航中，我們將蘇子之詞句做了兩層意義的引申。第一層是“目遇”亦可以“為聲”，即視覺輸入可以調節聽覺感知；再深一層，“目遇之為聲，取之無禁，用之不竭”則似乎概括了我們發現的歷程。“目遇之為聲”，從與預想不同的角度去思考，不拘于既有的研究方向，才有了“用之不竭”的思路與探索空間。故以此句與讀者共勉：科研路上，用心看，用耳聽，目遇亦可為聲，無拘無束，用之不竭。
致謝：感謝杜久林研究員對研究工作的指導和對本文的修改。
(發表于《生命科學》201,24:1380-1382)
（核稿：杜久林、李澄宇）
參考文獻
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Angelaki DE, Gu Y, DeAngelis GC. Multisensory integration: psychophysics, neurophysiology, and computation. Curr Opin Neurobiol, 2009, 19: 452-8
Kayser C, Logothetis NK, Panzeri S. Visual enhancement of the information representation in auditory cortex. CurrBiol, 2010, 20: 19-24
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