發布時間：2019-07-03
我們是如何感知我們所在的空間的，又是如何感知、記憶并且規劃機體自身在空間中的位置和運動的？這是所有“動”物都要面臨和解決的問題。對于絕大多數需要在自然界中尋找食物和躲避天敵的動物來說，如果缺乏這一關乎生死存亡的能力，其后果可比我們人類嚴重依賴高科技例如GPS（全球定位系統）而導致的“路癡”要嚴重得多。
來自英國倫敦大學學院的約翰·奧杰夫（John O’ Keefe）以及挪威的科學家夫婦梅-布利特·穆瑟（May-Britt Moser）和愛德華·穆瑟（Edvard Moser），在前后跨度40多年的一系列研究中，對這一問題給出了較為系統的解答。2014年諾貝爾生理學或醫學獎頒發給了他們三位，以表彰他們“發現了構成大腦中定位系統的細胞”，并且“實現了理解細胞群體如何執行高級認知功能的一次范式轉移（paradigm shift）”。
奧杰夫發現海馬體中的位置細胞（Place Cells）
作為一名生理心理學家，奧杰夫對“大腦如何控制行為和決策”有濃厚的興趣，并打算通過神經生理學實驗來研究這些問題。上世紀60年代末，他開始在自由活動的大鼠上進行腦細胞電生理記錄。1971年，奧杰夫和同事在大鼠大腦的海馬（hippocampus）CA1區域發現了一類前所未見的神經細胞，只有當大鼠處于環境中某個特定位置時，這類細胞中特定的一部分才會被興奮，并發放出一種時長約為1/1000秒的電脈沖，即“動作電位”（action potential）。由于這類細胞的是否放電取決于大鼠所處在的位置，因此被稱作“位置細胞”（place cells）；對于某一個特定的位置細胞來說，能夠引起它放電的空間位置，叫“位置野”（place field），通常占據著空間中一個特定的局部區域（圖1左側框內橙色圓形區域）。
奧杰夫和同事發現，海馬CA1中每個不同的位置細胞具有不同的位置野，而從總體上來看，這些不同的位置野能夠像拼圖一樣覆蓋整個動物活動的空間，從而可以編碼動物在這個空間里的所有位置。同時，通過調整實驗中環境的參數，奧杰夫證明，位置細胞的特殊性質并非僅僅來源于直接的感覺輸入，它所反映的是大腦內部環路對外部環境的一種抽象理解。這就是說，即使有人換了一幅新窗簾或者搬進來一張新桌子，你仍然可以知道你正坐在房間的哪個位置。
有趣的是，這種抽象的拼圖并非一成不變。在之后的工作中，奧杰夫和同事發現，在大鼠進入一個新的環境并探索一段時間后，它之前的位置細胞拼圖將會改變，甚至會加入一些新的位置細胞來重新形成一張新的拼圖，他們稱這一動態過程為“重新映射”（remapping）。這就像你從書房走到客廳后，之前存在于你大腦中的“書房拼圖”會很快切換為“客廳拼圖”，然后繼續編碼你在客廳里的位置一樣。重新映射不僅可以通過在新環境中的探索而學習形成，還具有記憶功能。之所以你能在書房拼圖和客廳拼圖之間迅速切換，正是因為這兩套拼圖早已存在于你的記憶當中。
因此，奧杰夫認為，海馬的位置細胞能夠為動物提供一個抽象的、動態的“認知地圖”（cognitive map），這一地圖使得動物能夠感知并記憶不同的外部空間，并時刻獲取自身在空間中的位置，從而形成了大腦空間記憶與定位系統的基礎。
穆瑟夫婦發現內嗅皮層中的網格細胞（Grid Cells）
接下來的問題是：位置細胞是如何具有這些特殊性質的？自從奧杰夫1971年發現位置細胞之后，人們普遍猜測，既然海馬本身就是一個相對獨立的處理空間和記憶的區域，那么位置細胞的獨特性質，很可能就來源于海馬內部。
然而，這個猜測被之后的兩個發現所推翻，其中一個發現就來自于穆瑟夫婦。他們在2002年發現，即使切斷海馬內部從CA3到CA1區域的聯系，使得CA1從海馬環路中孤立出來后，CA1的位置細胞也仍然不受影響，說明它們的性質并非來源于海馬內部。而此時CA1區剩下的最主要的一條輸入源，來自于內嗅皮層（entorhinal cortex），它是位于大鼠大腦后部、緊鄰海馬的大腦皮層結構。于是，穆瑟夫婦開始在這一區域中尋找和空間位置相關的線索。
在2004和2005年的兩篇論文中，穆瑟夫婦的研究組報道了在內嗅皮層里一種和海馬位置細胞類似的、電活動依賴于空間位置的特殊細胞“網格細胞”(grid cells)。令人吃驚的是，和單個位置細胞只具有單一的位置野不同，網格細胞具有高度規則的周期式重復的位置野，把它們連接起來，剛好能形成一張鋪滿空間的等邊三角形網格（圖1右側框內若干深藍色圓形區域）。
穆瑟夫婦發現，在內嗅皮層的同一區域附近，不同的網格細胞具有相似的網格大小（spacing）和朝向（orientation），但相位（phase）不同，即網格間會發生整體的平移，這使得相鄰的網格細胞群體的位置野剛好可以覆蓋整個空間；另外一方面，位于內嗅皮層不同區域的網格細胞又具有不同的網格大小，從幾厘米到幾米不等。因此，穆瑟夫婦認為，網格細胞為大腦的“認知地圖”提供了一套具有多種尺度的坐標系統（metric coordinate system），并且其“量程”和動物通常活動的范圍恰好相當。
從實驗到理論
那么，網格細胞和位置細胞之間到底有著什么樣的關系呢？我們需要什么樣的大腦環路才能最終形成一個完整的定位系統呢？這個定位系統的背后，又有著怎樣的數學理論？包括奧杰夫和穆瑟夫婦在內，很多實驗和理論神經科學家們進行了大量新的探索。
一種理論模型認為，網格細胞和位置細胞之間具有簡單的前饋層級關系（feed-forward hierarchy）：把來自不同網格大小的網格細胞的輸入疊加，就可以直接形成位置細胞獨特的位置野，從而構成整個定位系統。
然而，這一模型受到了最近一些實驗數據的質疑。新的實驗數據和數學模型認為，二者并不是簡單的上下游關系，而更可能是一種互補的并列關系，并且整個系統的構成也要復雜得多。
一方面，大腦中的“認知地圖”（即海馬位置細胞的位置野），并非主要來源于內嗅皮層中的網格細胞，而可能來源于穆瑟夫婦和其他團隊后來在內嗅皮層中發現的“邊界細胞”（boundary cells）。這類細胞只有在動物位于離空間邊界特定距離和特定方向時才會被興奮，類似于一個帶有指南針的防撞檢測器。內嗅皮層中的邊界細胞為海馬中的位置細胞提供了環境依賴（context-dependent）的輸入，這為海馬認知地圖在不同環境中的形成、存儲和切換提供了可能。
另一方面，網格細胞則接受一種非環境依賴（context-independent）的輸入，主要來自于大腦中其他區域感知自身運動（self-motion）的信號，例如視覺光流（optical flow）和前庭（vestibular）信號。網格細胞進而通過一種被稱作“連續吸引子網絡”（continuous attractor network）的結構，對這些描述運動的速度/加速度信息進行處理，得到關于動物最近運動軌跡的路徑積分（path integration），這個過程如同在大腦中進行“慣性制導”（inertial navigation）。
結語
奧杰夫和穆瑟夫婦所發現的位置細胞和網格細胞以及他們之后的一系列工作，不僅回答了關于動物空間感知和導航的一些基本問題，更重要的是，通過主導這一領域40多年的探索，他們與眾多研究者一起開創了一套系統神經科學領域的完整范式，即從實驗發現、理論假說、計算預測再回到實驗發現的螺旋式結構。正是實驗、理論和計算三者的緊密結合和相互促進，才使得我們能夠從細胞、環路到網絡等不同層次理解大腦定位系統的結構和功能。
當然，這種理解仍然并不完整，甚至還相當初步。例如，我們對于大腦定位系統運行機制的理解還主要停留在理論模型階段，尚缺乏精確的實驗證據來支持不同元件對于動物認知功能的直接因果關系；我們對于認知地圖的“重新映射”等復雜過程還沒有合理的理論解釋，對于位置-網格定位系統內部以及和其他腦區間的信息交流也還不清楚。最后，盡管有證據表明阿爾茨海默病中的空間記憶減退與人腦中海馬位置細胞的退化有關，但要真正闡明其病理機制或者臨床應用，還有待時日。不過，如果這些都能成真的話，我們也許就可以期待屬于大腦定位系統的下一個諾貝爾獎了。
（核稿：王佐仁）
主要參考文獻
1. "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2014". Nobelprize.org. Nobel Media AB 2014. Web. 7 Oct 2014. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2014/
2. Barry, C. and N. Burgess, Neural mechanisms of self-location. Current biology : CB, 2014. 24(8): p. 9.
3. Edvard, I.M., et al., Grid cells and cortical representation. Nature Reviews Neuroscience, 2014.
4. Bush, D., C. Barry, and N. Burgess, What do grid cells contribute to place cell firing? Trends in neurosciences, 2014. 37(3): p. 136-145.
5. Moser, E.I., E. Kropff, and M.-B.B. Moser, Place cells, grid cells, and the brain's spatial representation system. Annual review of neuroscience, 2008. 31: p. 69-89.
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