發布時間：2019-07-03
大腦的邊緣系統包括海馬、海馬旁回、內嗅區、齒狀回、扣帶回、乳頭體以及杏仁核等，與情緒的控制與調節息息相關。其中，杏仁核對恐懼情緒至關重要，并與一系列精神疾病有關，包括焦慮癥、阿爾茨海默癥、自閉癥等。研究杏仁核有望為治療這些恐懼情緒失調的病癥提供新方法和新思路。
杏仁核的發現
與很多其他科學發現一樣，杏仁核的發現也是一個意外。
二十世紀三十年代，美國芝加哥大學的神經科學家克魯爾（H. Klüver）和布西（P. Bucy）在研究致幻劑麥司卡林（mescaline）的功能時，手術切除了一只獼猴的雙側顳葉。接下來發生的事情讓他們目瞪口呆，把原本想要研究的致幻劑徹底拋到了腦后。他們發現，顳葉切除手術大大改變了獼猴的行為習慣。通常情況下，獼猴與人類一樣，對蛇這種危險的動物有著天生的懼怕。然而，當切除了雙側顳葉的獼猴看見蛇的時候，它不但絲毫沒有表現出害怕，反而抓起蛇就往嘴里送，似乎在好奇這是個什么東西。不僅僅是不再怕蛇，這些切除了雙側顳葉的獼猴似乎成了無所畏懼的動物：他們不再害怕人類，見到陌生人后不是躲在角落縮成一團，而是像對待一個普通玩具一樣又抓又摸。正常獼猴在遇到以前曾經欺負過自己的強壯獼猴時，都會避之唯恐不及，然而這些獼猴碰見揍過自己的同類，居然會若無其事地主動迎上前去。
圖1 基本情緒 包括快樂、憤怒、恐懼和悲哀?？鞓放c需要得到滿足有關，憤怒與受到不應有的阻撓有關，恐懼與失去支持和保障有關，悲哀與失去所需要的對象有關。
視覺測試表明，這些雙側顳葉切除的猴子并沒有失明，也沒有喪失辨別物體的能力。它們仍然認識食物，認識同類，認識飼養員；但他們再也感覺不到危險的臨近，對什么都不再害怕。于是，克魯爾和布西發明了一個新詞匯來描述他們：“精神失明（psychic blindness）”。
這是科學家第一次觀察到“恐懼缺失”現象。在動物能夠感知到的情緒中，“恐懼”直接關乎生死存亡，所以至關重要。與之相比，我們常說的“喜怒哀樂”都可以算奢侈品。不喜不悲的生命或許缺少色彩，但不知恐懼的后果往往是死亡。羊群對獵豹、獅子、老虎的恐懼，讓它們知道要在危險來臨時拼命奔跑；而對森林之王老虎來說，懸崖、山火、獵人，也都會讓它感到恐懼，從而自覺退避三舍?？謶肿寗游锏靡在吚芎?，以獲得生物最基本的權利：生存。在克魯爾和布西的實驗中失去了顳葉的獼猴，幾乎可以肯定，在自然界中是活不久的。
但是，顳葉的范圍很大，包含了很多大腦皮層區域和皮層下核團。那么，究竟是顳葉中哪個部分真正控制了我們的恐懼情緒呢？
圖2 大腦縱剖面和杏仁核的位置 大腦覆蓋于丘腦、腦干和小腦之上；其中海馬、穹窿、扣帶回、海馬回、隔區、杏仁核等，構成邊緣系統，對情緒及記憶起很大作用。海馬與學習和記憶有關，隔區與欣快感受有關，杏仁核與警覺和攻擊行為有關。
1956年，魏斯克蘭茨（L. Weiskrantz）發現，控制恐懼情緒的是顳葉中形如杏仁狀的核團，左右側半腦各一個。杏仁核的英文名amygdala，即來自于希臘語的“杏仁（？μυγδαλ？）”。魏斯克蘭茨發現，只要切除獼猴大腦雙側的杏仁核，不必損毀整個顳葉，就可以觀察到克魯爾和布西的“精神失明”癥狀。隨著杏仁核研究的深入，人們發現，杏仁核在下至爬行動物，上至人類的大腦中都存在，而且都行使著“恐懼中心”的功能。在漫長的進化過程中，杏仁核出現后就再也沒有消失，它在動物生存中的重要性由此可見一斑。
“無所畏懼”的人
缺少了杏仁核的獼猴“精神失明”了，那么假如人類沒有杏仁核又會怎樣呢？
科學家發現，居然真的有這樣的人。有一位名叫SM的女士（為保證個人隱私，以其姓名縮寫代之），由于患有一種極其罕見的基因疾病——類脂質蛋白沉積癥（Urbach-Wiethe?。碾p側杏仁核因病變而萎縮，到她成年時，雙側杏仁核已徹底消失。SM女士膽子比一般人大，但她是不是真的無所畏懼呢？
研究人員為“嚇唬”這位什么都不怕的女士費盡了心機。他們先帶她去寵物店——不是一般的寵物店，而是專門出售蛇、蝎子的獵奇寵物店——然而SM女士卻開心地與這些毒蟲玩了起來。玩到興起她甚至主動去抓一條劇毒蛇，嚇得研究人員連忙制止。用可怕的動物嚇住SM女士的嘗試就此宣告失敗。接下來，研究人員把SM女士帶到位于肯塔基州的美國最著名的鬼屋——韋弗利山療養院。每年萬圣節，這個早已被廢棄的療養院都會被布置成鬼屋，場景可怖，還到處游走著扮成鬼怪惡魔的人?？茖W家讓SM女士和5位同齡女性一起進入鬼屋，以比較她們在同樣處境下的恐懼程度。他們再次失望了：SM女士一直帶頭走在前面，還不時招呼被嚇得夠嗆的同伴們“快跟上”。至于不時竄出來嚇唬人的“惡魔”們，她是一點也不害怕。更令人無語的是，SM女士因為好奇而去摸了一位路過的“惡魔”，把這位“惡魔”給嚇壞了。于是，鬼屋嘗試也宣告失敗。
研究人員最后祭出了幾乎無往而不利的殺手锏——恐怖電影。包含恐怖情節、音效、畫面的恐怖電影所營造出的恐怖氣氛，是毒蛇和鬼屋都無法比擬的。在以往的研究中，膽子再大的人也無法對恐怖電影無動于衷，會不由自主地心跳加速、手心出汗、血壓升高。然而SM女士不在此列。她淡定地看完了10部恐怖電影的片段，然后問旁邊快被嚇哭的科學家：“我在哪里能租到這些碟？”——就這樣，科學家嚇唬SM的最后嘗試也失敗了。
除了感受不到恐懼，SM女士其他的情緒都與常人無異；非要說有什么不同的話，她比大部分人更樂觀，抗壓能力也更強。即使經歷過很多很可怕的遭遇，包括被人用槍和用刀指著、多次接到死亡威脅、險些在家庭暴力中喪生，她也沒有任何創傷后遺癥。她樂觀、友善、富有同情心，是三個健康孩子的母親。
是不是聽起來很不錯？也許會有人想，看來沒有杏仁核也挺好的。
并不是！
SM女士有過如此之多命懸一線的可怕經歷，固然與她出身在糟糕的環境中有一定關系，但不可否認的是，不懂得害怕和規避危險，是她命途多舛的重要原因。想象一下，大部分人在治安很差的地方行走時，一定會盡量快走并注意周圍；而對SM來說，治安黑洞就和警察局門口一樣安全。即使有可疑的腳步聲、不明身份的黑影，她也不會感到害怕。在面對被激怒、手里拿著武器的歹徒時，正常人一定會表現出順從和躲避；但在SM女士眼里，他們和其他人并沒有什么兩樣。
幸運的是，SM女士生活在人類文明世界。所以，盡管經歷了諸多危險，她還是生存了下來。與SM女士一樣，沒有雙側杏仁核的人，全世界至今只報道了不到10例。我們應該感謝SM女士，因為正是她配合做的這一系列科學研究，幫助我們了解了杏仁核在人類大腦中起的作用。
杏仁核與精神疾病
杏仁核的缺失是非常罕見的，然而杏仁核發生異常而導致的病癥卻很常見。杏仁核是控制情緒的邊緣系統的重要組成部分，因此與很多由情緒異常，特別是恐懼情緒異常引起的精神系統疾病有關，包括阿爾茨海默癥、自閉癥、焦慮癥等。
阿爾茨海默癥： 在阿爾茨海默癥患者中，杏仁核和海馬同為最早開始形成“斑塊”、繼而發生大量神經元死亡及腦萎縮的區域。患者在發病早期的癥狀往往是容易迷失方向（由于海馬區功能下降）和性格變化（杏仁核功能異常）。80%的早期阿爾茨海默癥患者都會表現出各種情緒異常，包括焦慮、狂躁、易怒等。這些癥狀早于記憶障礙的出現，往往可用于阿爾茨海默癥的診斷。
自閉癥：正常人對他人情緒的讀取，主要依靠觀察對方的雙眼。而自閉癥患者通常難以解讀他人用眼睛傳遞的情緒。在對杏仁核缺失的SM女士的研究中，科學家發現，SM也無法通過觀察雙眼判斷對方的情緒。由于這個一致性，2000年，巴倫-科恩（S. Baron-Cohen）等提出了“自閉癥的杏仁核假說”。他們認為自閉癥患者感知其他個體情緒的能力（他們稱之為“社會智能（social intelligence）”異常，而杏仁核等腦區組成的邊緣系統恰恰掌管著“社會智能”。因此，他們認為自閉癥是由杏仁核功能異常所導致的。然而，由于自閉癥的癥狀并不局限于“社會智能”的下降或缺失，2013年，薩利亞（T. Zalla）等對這一假說進行了修正。他們認為，除了杏仁核本身的活動性異?？稍斐缮鐣悄芟陆抵?，杏仁核異常還可能損害大腦中通過杏仁核互聯的神經網絡，從而引起其他的癥狀，如記憶力難以集中、溝通交流有障礙等。
焦慮癥：有統計表明，三分之一的人在人生的某一階段都會受到焦慮癥的困擾。這是一個高到可怕的比例。焦慮癥可分為兩大類：一類是泛焦慮癥，即長時間（6個月以上）無時無刻不處于焦慮狀態，癥狀有煩躁、易怒、睡眠障礙、易疲勞等，嚴重影響患者的工作和生活。泛焦慮癥患者在面對與情緒有關的和無關的刺激時，都會表現出杏仁核的過度激活，且杏仁核的激活程度與病癥的嚴重程度正相關。另一類焦慮癥則與特定的刺激信號有關，包括社交恐懼癥、創傷后應激障礙、廣場恐懼癥等。其中與杏仁核“恐懼中心”這一功能聯系最緊密、研究最多的，是創傷后應激障礙。
創傷后應激障礙的病因與癥狀
創傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder，簡稱PTSD）是患者在經歷或目睹過一些極端痛苦的創傷經歷后，產生的與該經歷相關的恐懼情緒失調。其癥狀主要有三類：再體驗、回避和過度反應。
再體驗通常表現為場景閃回、噩夢、反復陷入創傷回憶。從戰場上歸來的戰士很多都不愿意看戰爭電影，因為這些虛擬的場景會喚起他們對戰場的可怕回憶。在退伍戰士中，由于噩夢而造成嚴重失眠的也比比皆是。
回避包括逃避與創傷經歷有關的活動，如車禍幸存者不敢再乘坐汽車，運動中打球受傷后不愿意再踏上球場。這些癥狀會影響和改變人們的生活軌跡，尤其對因運動受傷的運動員，這往往是對他們職業生涯的毀滅性打擊。
過度反應的癥狀包括易受驚嚇、緊張、失眠、易怒，常可導致患者性格改變，從而嚴重影響患者與其親友的正常工作和生活。
在汶川地震后，據統計，受災中心區域居民的PTSD發病率在70%以上。除受災群眾外，很多參加救援的志愿者也由于耳聞目睹現場的慘狀而患上PTSD。在一個震后19個月的調查中，仍有54.6%參加調查的重慶志愿者有明顯的PTSD癥狀。
PTSD患者在面對恐懼刺激時，杏仁核會表現出過度激活，而且，杏仁核的激活程度不僅與PTSD的嚴重程度正相關，還與該患者的治療難度正相關。目前PTSD的治療主要使用認知行為療法（cognitive behavioral therapy，CBT），輔以抗焦慮、抗抑郁藥物治療。杏仁核激活越強的患者，對CBT治療的反應越弱，越難以治療。
動物模型的研究
目前使用的行為和藥物療法可緩解PTSD的癥狀，但治療的長期效果不佳?？茖W家試圖通過建立PTSD的動物模型對此病癥的機理進行深入研究，從而尋找更有效的治療PTSD的方法。
最常見的用于研究PTSD的動物行為范式是條件恐懼（fear conditioning）?！皸l件恐懼”與 “條件反射”有相似之處。在著名的“條件反射”實驗中，巴甫洛夫先給狗聽鈴聲，然后喂食，重復多次以后，即使只給狗聽鈴聲而不喂食，狗也會分泌唾液。類似地，在“條件恐懼”訓練中，先給小鼠聽一個聲音，然后對它進行電擊，重復若干次后，即使只給聲音而不電擊，小鼠也會表現出恐懼反應。因為在訓練之后，小鼠學會了把聲音與電擊關聯起來，也就是產生了聲音與電擊關聯的記憶。與PTSD十分類似的是，小鼠不僅僅會懼怕訓練過的特定聲音，而且對與其相近的聲音也會有恐懼反應，這被稱為恐懼反應的泛化，提示條件恐懼行為范式可以一定程度上模擬人類的PTSD。
條件恐懼與杏仁核密切相關。無論是在學習過程中、記憶鞏固過程中，還是在記憶提取時，損毀或抑制杏仁核活動都可大大降低小鼠的恐懼反應。因此，杏仁核在條件恐懼中起著無可替代的核心作用。以往的研究發現，聽覺條件恐懼中信息的流向是從大腦的聽覺感覺區，包括聽覺丘腦和聽覺皮層，通往杏仁核的主要輸入亞區側杏仁核（lateral amygdala），在側杏仁核與來自體感皮層的電擊信息整合，整合后的信息依次通往基底杏仁核（basolateral amygdala）、中央杏仁核（central amygdala），再到下游中腦導水管周圍灰質（Periaqueductal gray）等直接控制運動、血壓、肌力的腦干區域?？茖W家還發現，在恐懼學習過程中，從聽覺丘腦和聽覺皮層到側杏仁核的連接增強了。也就是說，給予同樣的聽覺刺激，在恐懼訓練后，杏仁核的反應增強了。這與在人類PTSD患者中觀察到的針對恐懼刺激的杏仁核過度激活的結果一致。在小鼠中抑制杏仁核活動可以降低恐懼反應，那么如果能選擇性地降低PTSD患者的杏仁核活動，是否也可以緩解PTSD的癥狀呢？
答案也許是肯定的。在多個臨床試驗中，人們發現，對前額葉皮層（prefrontal cortex）進行穿顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS），可以緩解PTSD患者的癥狀。前額葉皮層對杏仁核有抑制作用，因此，這種治療之所以有效，可能是因為激活前額葉皮層抑制了杏仁核的活性，從而減輕了患者的癥狀。
一條全新的神經通路
以往的研究表明，PTSD患者在看到與創傷經歷有關的畫面時，杏仁核的過度激活可增強視覺皮層的反應。那么，杏仁核是如何反過來影響感覺皮層的呢？
我們最近的研究發現，在小鼠中，通常被認為是杏仁核主要輸入亞區的側杏仁核，會直接投射回大腦的初級感覺皮層——聽覺皮層。在以往的聽覺恐懼學習相關研究中，人們關注的主要是聽覺皮層/聽覺丘腦-側杏仁核通路，而從杏仁核到聽覺皮層的反饋通路從未被報道過。我們使用病毒示蹤技術和免疫電鏡技術確認了這一反饋通路的存在。并且，運用化學遺傳和光遺傳技術，我們發現，降低小鼠對特定聲音的恐懼反應不需要像以往那樣抑制整個杏仁核，而只需要選擇性抑制此通路的神經活動即可。當這一通路被抑制時，小鼠表現得不再害怕曾與電擊同時出現的聲音。
進一步的研究發現，恐懼學習可特異性地增強杏仁核-聽皮層通路。這意味著，PTSD患者看到可怕畫面時視覺皮層反應的增強可能基于類似原理。以前的解剖學研究表明，在人類的近親——獼猴中，確實存在杏仁核-視覺皮層通路，這提示人類也可能有著類似的神經環路，且其作用是選擇性地增強對可怕視覺信息的反應。當杏仁核活動異常（過度激活）時，就會造成對有關甚至無關信息的過度反應，即PTSD。
在小鼠中，我們只觀察到杏仁核-聽覺皮層和杏仁核-嗅覺皮層通路。考慮到小鼠所處的環境（小鼠是夜行性動物，視覺很差），相對于視覺，它們的生存更依賴于嗅覺和聽覺：黑暗的環境使他們無法看到天敵，但對天敵的氣味或腳步聲的敏感可以幫助他們快速做出反應，逃離危險。而獼猴和人都是非常依賴視覺的動物，所接收到的信息主要來自視覺。因此，對人類及其他靈長類動物來說，對生存最重要的感覺是視覺。杏仁核在不同物種中對不同感覺皮層的反饋投射，也反映了在進化過程中，各物種對不同感覺信息的依賴程度。我們在小鼠中發現的杏仁核-聽覺皮層這一新通路在恐懼記憶提取中的功能，提示了人類中類似通路的功能，也為治療PTSD增加了一個新的思路。
目前，與杏仁核有關的精神疾病的治療主要依靠行為治療與藥物治療相結合。然而，行為治療的效果因人而異，尤其對重度患者收效甚微。藥物治療往往缺少針對性，對整個大腦甚至全身起效，常伴隨著嚴重的副作用。隨著神經科學的發展，對各種精神疾病相關機理的研究的增多，科學家有望在不遠的將來研發出可針對特定腦區的新治療方法，減輕患者病痛。杏仁核作為“恐懼中心”，也將是新療法的重要靶點之一。
（核稿：顧勇）
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