發布時間：2019-07-03
當我們仰望星空時，我們常常驚嘆于群星的繁麗與宇宙的廣袤，驚嘆于在那深邃無邊的空間里，究竟隱藏著多少人類未知的秘密。然而，就在我們每一個人的身體里，也隱藏著一個同樣復雜且神秘的宇宙：大腦。我們的大腦包含大約一千億（1011）個神經元——這個數字是整個銀河系恒星數目的10倍——而其中平均每個神經元又與其他神經元形成約一千個被稱為“突觸”的聯接節點。正是通過這些突觸，一個神經元得以接受來自其他神經元的輸入信息（興奮性的或抑制性的），將其整合、處理，產生自身的輸出信息，并通過軸突將其傳遞給下一級的神經元。也正是通過這些突觸，這一千億個神經元彼此之間相互聯接，形成數以萬計的神經環路，進而構成一個復雜且龐大的神經網絡系統。在這個網絡中的神經環路上，編碼著各種信息的神經沖動一刻不停地奔騰著。當我們的眼、耳、鼻、手接觸到外部世界的影像、聲音、氣味、材質，這些感覺刺激通過我們的感官轉換為神經環路上的電化學信號，一路奔涌進入我們的大腦，讓我們具有了視覺、聽覺、嗅覺和觸覺。而當我們需要對這些外界刺激做出響應，帶有“指令”信息的神經信號又從中樞飛奔至身體的各部位，驅使我們的身體產生各種自覺或不自覺的反應。
然而，生物體的大腦與外部世界的“互動”遠遠不止上述的簡單信息交換。科學家早已發現，大腦的某些功能會在外界刺激的影響下發生改變，即大腦具有可塑性。例如，普通人經過訓練，逐漸能夠分辨出原來不能分辨的色彩、形狀、味道或質地。同樣，人也能夠通過學習獲得一些永久的技能，比如說某種語言、騎自行車或者彈鋼琴。對這些技能的學習往往具有一定的“關鍵期”，錯過了這個關鍵期之后，學習的效果會顯著下降，甚至是根本學不會。大腦的這些可塑的特性提示，腦中神經元的相互聯接狀態——也就是那些負責感覺、運動、記憶、情緒的神經環路——并非一成不變，而是不斷地在來自外界刺激的“調教”下進行修正、重塑。正如人們所能觀察到，即便是在基因水平上完全相同的同卵雙胞胎，也會發展出擁有不同能力、個性和情感的獨立個體，提示他們腦中神經環路的聯接狀態是不同的。換而言之，正是來自外界的不同經歷和生活體驗把我們塑造成了一個個獨特的個體。然而，這種塑造作用是如何發生的，或者用神經科學的術語描述，外界刺激如何影響神經環路的形成與可塑性，一直是神經科學家苦苦探尋但卻尚未完全解答的問題。
前面提到，神經元之間的信息傳遞通過突觸實現，因此突觸也可以被看作是神經環路的基本節點。大腦中絕大部分的興奮性突觸位于神經元的樹突上，并且由兩部分構成：負責傳出信息的是來自上一級神經元的軸突末端，而負責接收信息的是下一級神經元樹突上一種“棘刺”狀的凸出結構，被稱作“樹突棘”。這些樹突棘最初是由被稱為“現代神經科學之父”的十九世紀西班牙神經解剖學家Santiago Ramón y Cajal用手繪的方式記錄與描述（圖1）。而樹突棘做為突觸后的主要結構進行神經信息傳遞的功能在二十世紀中晚期才通過電鏡、電生理、光學成像等方法得以驗證。通過分析神經元上樹突棘的數量與形狀，科學家可以估算出神經環路中聯接的多少與強弱。研究發現，樹突棘的數量在出生后早期急速增加，提示在幼年期的發育過程中神經元之間形成大量的突觸聯接。有趣的是在個體經由青春期逐漸進入成年期的過程中，樹突棘的總數量反而顯著減少，也就是說已形成的聯接會被“修剪”，使整個神經網絡的聯接更加精確（圖2）。這一“樹突棘修剪”過程對大腦的正常功能至關重要，在例如孤獨癥、精神分裂癥等發育性神經系統疾病中均發現了樹突棘修剪的異常。然而，關于什么分子機制調控了這一修剪過程，并在修剪過程中決定了樹突棘的不同命運——被修剪掉或者得以存活——我們依然所知甚少。這些正是中國科學院神經科學研究所于翔研究組感興趣的科學問題。
圖1：西班牙著名的神經生物學家Santiago Ramóny Cajal(1852-1934)與其手繪的小腦浦肯野神經元以及不同形態的樹突棘。圖片引自參考文獻[1]。
圖2：A：四種樹突棘類型和偽足的形態示意圖。B：正常發育過程中(黑線)以及孤獨癥(粉色)、精神分裂癥(綠色)、阿爾茨海默癥(藍色)等疾病狀態下，腦內樹突棘數量的變化。圖片引自參考文獻[1]。
小鼠的觸須是一種非常發達的感覺器官。小鼠的覓食、探索、感知危險以及其他日常活動都有賴于其觸須的感覺輸入。因此，于翔研究組利用與小鼠觸須感覺對應的大腦感覺區域——桶狀皮層——作為模型嘗試解答上述問題。他們首先發現該腦區在發育過程中的樹突棘修剪受觸須感覺經驗的雙向調控，并且與樹突棘形態的成熟度協同變化——通過豐富環境飼養增加小鼠的感覺輸入能夠同步加速樹突棘的修剪與其形態的成熟，而剪除觸須則同時阻止這兩個過程的進行。他們據此推測樹突棘的修剪與成熟是由同一種競爭機制所介導：相鄰的樹突棘會競爭胞內的某種分子資源，獲勝的樹突棘得以存留下來并走向成熟，而失敗的一方則接受被修剪的懲罰。
那么這種分子資源到底是什么？在探尋這種分子資源的真實身份的過程中，一類獨特的分子，cadherin/catenin細胞粘附復合物（簡稱3C復合物），躍入眼簾。這是一類位于突觸的遞質釋放區域與受體表達區域的蛋白復合物，由三個主要成員相互結合而成：N-cadherin、β-catenin和αN-catenin。N-cadherin是一種跨膜蛋白，樹突棘上N-cadherin的胞外段會伸到突觸間隙中和軸突末端的N-cadherin胞外段“搭”在一起，如同魔力粘扣一樣形成粘附的效果。而在樹突棘細胞膜的另一面，N-cadherin的胞內段和β-catenin、αN-catenin等蛋白組分組成蛋白復合體，招募肌動蛋白骨架聚集，從而為樹突棘的結構提供了物理性的支撐。尤為重要的是，3C復合物能夠響應神經電活動發生上膜、內吞等變化，從而將突觸前電活動輸入的變化和突觸后樹突棘內細胞骨架的變化相互關聯。
于翔研究組通過對體外培養的神經元進行活細胞成像，發現在單個樹突棘上局部富集3C復合物可以同時引起被操作樹突棘的增大和相鄰樹突棘的縮小或消失（圖3）。通過光遺傳學手段激活單個樹突棘并與相鄰未激活的樹突棘進行比較，發現了類似的樹突棘命運分化：前者增大而后者被修剪，并且這一過程依賴于3C復合物在兩個樹突棘中的重新分布。這種樹突棘的命運分化取決于兩個樹突棘之間的物理距離和N-cadherin（3C復合物的重要組分）的運動性，而不依賴于蛋白合成或降解，進一步說明兩個樹突棘是對現存的3C復合物進行競爭，而不是各自對其進行合成或降解。
圖3：(A) 小鼠觸須接受到的感覺刺激傳入到軀體感覺皮層神經元（虛線為其傳導途徑）。(B)軀體感覺皮層桶狀區域第2/3層錐體神經元的樹突棘示例。(C) 軀體感覺皮層神經元樹突棘數目在正常（綠色）和修剪缺陷（灰色）情況下隨年齡變化的趨勢。(D) Cadherin/catenin復合物介導樹突棘修剪的競爭模型：由感覺經驗所帶來的神經電活動增強導致相鄰樹突棘之間相互競爭胞內的cadherin/catenin復合物，這一競爭導致后者在樹突棘之間的重新分布：獲得cadherin/catenin復合物較多的樹突棘得以存留、成熟，而失去該復合物的樹突棘則被修剪。
在體條件下，通過結合小鼠基因操作和定點病毒注射，于翔研究組使小鼠桶狀皮層中的一部分樹突棘在突觸前擁有更高的3C粘附水平。他們發現在經歷了正常修剪之后，這些樹突棘更多的被保留下來，并且形態更為成熟，而其鄰近的低粘附的樹突棘則更多地被修剪掉。進一步的實驗表明感覺經驗對于樹突棘修剪和成熟的調控也依賴于3C復合物的作用。
雖然我們離完全解開大腦可塑性的秘密還很遙遠，但是中科院神經所于翔研究組的這項研究使我們在這條路上前進了一小步。通過這項工作，我們知道，在青春期的神經環路精確化過程中，有一類關鍵且有限的分子資源。這類能夠促進細胞粘附的3C復合物能夠加強樹突棘和它的突觸前“小伙伴”——軸突末端——之間的粘附作用，從而使樹突棘變得更加穩定。然而好東西總是稀少的，細胞內正常的3C復合物并不足以滿足每一個樹突棘的需求，因此相鄰的樹突棘之間就會產生對于這類分子的競爭。那些接受強輸入的樹突棘更容易在這樣的競爭中勝出，搶奪到更多的3C粘附復合物。一旦最初的優勢形成便一發而不可收拾，越來越多的3C復合物以一種正反饋的方式不斷積累到獲勝的樹突棘中，而那個失敗的樹突棘不斷失去3C復合物，只能任由自己的結構松散、崩潰，最后難逃被修剪的命運。神經系統以這樣一種簡單的競爭機制保證了使用頻率較高、輸入較強的環路聯接被保留下來并加以強化，而使用頻率低、輸入較弱的聯接被去除，從而使系統資源得到最優化的分配，神經環路的聯接更加精確。這一基于有限分子資源的競爭分配機制在亞細胞的層面印證了那條“用之或棄之”的神經科學基本概念，拓展了我們對于神經環路精確化和大腦可塑性的理解，并且很可能代表了生物系統的一種普遍策略。
[1]邊文杰，于翔. 樹突棘的動態變化與調控機制. 生命科學, 2015, 27(3): 294-305
（審核：顧勇、何杰）
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