發(fā)布時(shí)間：2022-09-20 19:56:00
2022年9月19日，國際學(xué)術(shù)期刊《Journal of Neuroscience》在線發(fā)表了題為《Progressively decreased HCN1 channels results in cone morphological defects in diabetic retinopathy》的研究論文，該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、上海腦科學(xué)與類腦研究中心何杰研究組與復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院徐格致組合作完成。該研究利用斑馬魚模型模擬糖尿病性視網(wǎng)膜病變進(jìn)程，揭示該類疾病發(fā)病起源于視錐細(xì)胞損傷而非傳統(tǒng)認(rèn)為血管病變, 并揭示了早期糖尿病性視網(wǎng)膜病變中視錐細(xì)胞損傷的分子機(jī)制，為認(rèn)識(shí)該疾病發(fā)病機(jī)理提供新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
糖尿病性視網(wǎng)膜病變是一個(gè)繼發(fā)于糖尿病的視網(wǎng)膜血管及神經(jīng)元變性類疾病，是目前就業(yè)人群第一大致盲性眼病。其臨床主要診斷標(biāo)準(zhǔn)為眼底微血管改變，因此，傳統(tǒng)上該疾病被認(rèn)為起源于血管病變。近年越來越多證據(jù)顯示早期糖尿病性視網(wǎng)膜病伴隨視網(wǎng)膜神經(jīng)元損傷。然而，早期糖尿病性視網(wǎng)膜病中，視網(wǎng)膜神經(jīng)元病變與血管病變間的發(fā)展關(guān)系至今尚未清晰。
該研究利用CRISPR/Cas 9技術(shù)建立了pdx1基因雜合突變模型斑馬魚模型，結(jié)合高糖處理，產(chǎn)生高血糖背景下視網(wǎng)膜神經(jīng)元與血管進(jìn)行性病變。研究發(fā)現(xiàn)在視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)病變之前，視錐細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷獨(dú)立出現(xiàn)，其內(nèi)外節(jié)長度隨血糖升高顯著縮短。
進(jìn)一步，單細(xì)胞測序分析發(fā)現(xiàn)：高血糖狀態(tài)下光感受器細(xì)胞是最易受累的視網(wǎng)膜神經(jīng)元類型。在不同高血糖水平模型中，視錐細(xì)胞經(jīng)歷不同轉(zhuǎn)錄組狀態(tài)（野生組-State 1,低水平高血糖組-State 2，高水平高血糖組-State 3）。
其中hcn1(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated potassium channel 1, 超極化激活的環(huán)核苷酸門控鉀離子通道1)基因在三種狀態(tài)視錐細(xì)胞中表達(dá)漸進(jìn)顯著下調(diào)，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)hcn1基因缺失可造成視錐細(xì)胞內(nèi)外節(jié)損傷。
該工作由中科院腦智卓越中心干細(xì)胞與神經(jīng)發(fā)生研究組何杰研究員和復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院徐格致教授共同指導(dǎo)，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院博士研究生韓如意為第一作者，中科院腦智卓越中心干細(xì)胞與神經(jīng)發(fā)生研究組博士研究生金夢夢為該研究做了重要貢獻(xiàn)。該研究中的單細(xì)胞測序相關(guān)工作在中心分子細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)的張敏、周楨寧、吳海燕的幫助下完成。該工作得到了中科院、科技部、基金委和上海科委的資助。
圖注：野生組（WT）表現(xiàn)為生理血糖水平；突變組（pdx1+/-）表現(xiàn)為中等升高血糖水平；突變加糖處理組（Glucose-treated pdx1+/-）表現(xiàn)為更高血糖水平。隨著血糖水平升高，相對(duì)于血管(A; 標(biāo)尺：50 μm)視錐細(xì)胞內(nèi)外節(jié)（B; 標(biāo)尺：15 μm）首先發(fā)生顯著改變。
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