發布時間：2019-07-03
“完全被葡萄藤、薔薇和金銀花覆蓋了，從遠處望去，屋子就好像一座美麗的大涼亭。小陽臺則因為有滿眼的黃薔薇和南方茯苓花，所以也變成了鳥雀和蜜蜂的樂園。”這是美國偉大的盲人女作家海倫·凱勒根據自己兒時那段僅有的光明時光所回憶出自己住所的樣子。海倫·凱勒在19個月大的時候不幸罹患猩紅熱，全身持續高燒不止。然而當高燒褪去后，幸運的海倫雖保住了生命，但持續高燒的后果還是讓海倫成為了一個不幸兒。死神擦肩而過，同時也偷偷帶走了海倫的視力和聽力。
眼睛和耳朵是我們感受外界事物最重要的通道，我們可以輕易地想象一歲多的孩童在忽然喪失與外界交流時所出現的恐慌與焦躁。海倫開始變得異常焦躁，進而抑郁，再而漸漸失去對生活的渴望。然而就在這時，教師安妮·莎莉文的出現讓海倫漸漸開始學會用心靈的眼睛去感受世界，從而成就了她的偉大。
圖1 海倫·凱勒與教師安妮·莎莉文（攝于1888，7月）
對于感受大千世界的最重要器官——眼睛來說，視網膜在其中扮演了至關重要的角色。脊椎動物的視網膜，從外形上看，它像一個小杯子，故又稱視杯，而正是這個“小杯子”的出現和成熟帶領著我們駛向光明。
“小杯子”的“身世”之謎
有著如此重要功能的“小杯子”，它的成長歷程是怎樣的呢？它是如何發育而來呢？
圖2 視泡和視杯結構（徐佰杰 繪制）
視泡是在神經系統發育過程中由頭側神經管部分向兩側遷移形成的，因其類似泡狀結構，故稱為“視泡”。視泡中與晶狀體板對應的區域可發育為視網膜，這段發育過程亦即“視杯”形成過程。
在進化的漫漫歷史長河中，視網膜組織大致是從渦蟲的眼點進化而來。渦蟲的眼點僅有兩類細胞組成，一類感光細胞接受光信號并轉化為電信號，另一類色素細胞吸收多余的光刺激，同時可以遮擋來自另一面的光線，從而使動物能夠感知光線的來源方向。但是渦蟲的眼點并不含有晶狀體等復雜的光學折射系統，因此，其功能只是感受光強，而不能實現成像。所以，隨著演化的進程，逐漸復雜的生物體需要更為復雜的結構去觀察萬物，洞悉世界。此時，我們實現光明的主角——“小杯子”，便應運而生了。
圖3 渦蟲的眼點以及細胞組成 （蘇瑞鑫 繪制）
渦蟲屬扁形動物門渦蟲綱，體扁長，灰褐色，體前端呈三角形，兩側略突起處稱為耳突，其內側有一對黑色眼點。眼點內的色素細胞形成半月形的視杯，感光細胞位于視杯外側，其軸突沿著身體背側中部向后延伸，一部分在腹側形成視覺中樞，一部分投射到身體對側形成視交叉以整合雙側光感覺纖維傳入的信息。
與渦蟲的眼點不同，“小杯子”內可不僅僅由兩個細胞組成，例如人類視網膜中大概包含有上千萬甚至上億個細胞。這些細胞主要可以分為六大類：其中五類均為神經元細胞，分別是感光細胞（具體還分為視錐細胞和視桿細胞）、水平細胞、雙極細胞、無長突細胞和神經節細胞；還有一類為貫穿上下的神經膠質細胞，即Müller細胞。在視網膜外側還排列有一層色素上皮細胞，它們和視網膜細胞在空間上排列成相應的順序結構，從而執行相應的功能。外側的色素上皮起保護視網膜內神經細胞的作用，內側的神經元細胞主要負責將外界信息傳遞到大腦，而膠質細胞則主要起支持神經細胞的功能。它們相互支持，相互配合，共同引導著光明的駛來。
圖4 視網膜內細胞組成（徐佰杰 繪制）
現在，包括人在內的脊椎動物，其視網膜的視杯結構是從胚胎發育早期視網膜原基的視泡結構經過細胞遷移、結構翻轉等細胞運動逐漸形成的。視杯形成之后，視網膜外側的色素上皮細胞、內側的各類神經元以及膠質細胞便依次成熟。有趣的是，所有這些細胞在發育伊始擁有共同的祖細胞，即視泡結構內的視泡祖細胞。視泡祖細胞經過一系列的分裂分化形成視網膜結構所必需的色素上皮細胞、神經元和膠質細胞。
隨著發育的進行，視網膜外側的色素上皮祖細胞和視網膜內的神經祖細胞首先“分道揚鑣”，前者主要形成色素上皮細胞，后者則分化出視網膜內神經元細胞和膠質細胞。
在21世紀的今天，人們都知道視網膜內細胞主要由神經元細胞和神經膠質細胞構成，它們都來自于視網膜內神經祖細胞。但是，在20世紀前期，科學界卻認為存在兩類視網膜祖細胞，一類產生神經元細胞，而另一類則產生膠質細胞。也就是說，神經元細胞和神經膠質細胞有各自的“mother細胞”。但隨著技術的推進，科學家們可以實現原位實時追蹤單個神經祖細胞的發育。他們驚奇地發現視網膜單個神經祖細胞既可以分化出神經元，又可以分化出膠質細胞，也就意味著這兩類功能不同的細胞來自于一個“mother細胞”。這個發現構成現在人們對視網膜神經干細胞以及整個神經系統神經干細胞的一個基本認識，即：神經祖細胞不存在神經細胞和膠質細胞各自的“mother細胞”，它們都來自于一個共同細胞，即神經干細胞。
“小杯子”內細胞的“降生”
既然“小杯子”里所有成熟的細胞都來自于共同的“mother細胞”，那么他們的出生是否有順序呢？是否有特定的“大娃”，“二娃”，“三娃”，“四娃”呢？同樣來自于在體實時追蹤實驗，科學家們發現，視杯內成熟細胞的出生確實是遵循一定的先后順序。
在介紹各類細胞出生順序之前，先來熟悉一下視網膜內成熟細胞的空間分布。視網膜分布在晶狀體之后。外界光線透過晶狀體進入視網膜，實現外界與內部的聯系。順著光線射進的方向，依次排列的是神經節細胞、無長突細胞、雙極細胞、水平細胞以及感光細胞，也就是說，與大多數人的直覺相反，作為第一步接受光線的感光細胞并不是分布在最接近光線起始的位置，而是在最里層！
圖5 視網膜內細胞的空間結構（徐佰杰 繪制）
那么他們的出生順序是怎樣的呢？與其空間分布會有怎樣的關系呢？科學家們發現視杯內最先成熟的是視神經節細胞，然后是無長突細胞、水平細胞，感光細胞和雙極細胞在其后產生，最后生成的是Müller細胞。前面提到了，視網膜內細胞的空間分布順著光線的方向從外向內依次是視神經節細胞，雙極細胞以及感光細胞，有趣的是，細胞的產生順序也大致是從外向內的，即視神經節細胞先產生，然后再是感光細胞和雙極細胞。
視神經節細胞處于視網膜的最外層，而出生順序確是“大娃”，這可能與其在視網膜傳輸信號中處于中樞地位相關。視網膜感受外界刺激的過程主要是這樣的：外界的光刺激首先由感光細胞接受，然后轉化為電信號傳遞給雙極細胞，再由雙極細胞傳遞給視神經節細胞，在這個過程中，兩類抑制性神經元——水平細胞和無長突細胞參與到對電信號的調控過程。經過傳遞和整合的信息最后由視神經節細胞從視網膜傳出進入大腦。視神經節細胞的優先出生對于視網膜神經環路的構建起指導性作用。這也就不難理解為什么視神經節細胞是視網膜成熟細胞的“大娃”。
挖掘“小杯子”發育的秘密
“小杯子”的發育一直受到科學家的青睞，不僅僅是因為這其中有很多未知的秘密，更是因為人們想要嘗試去解決一些眼科疾病的難題。在現代社會中，越來越多的視網膜疾病讓科學家們和臨床醫生們開始有了越來越多的合作。就比較常見的視神經壞死來說，科學家和醫生們正在嘗試利用干細胞在體特異性地誘導產生視神經節細胞，從而去補充損壞的視神經，實現對視神經通路的修復。這種方法聽上去很有效，但實際情況卻是不容樂觀的。這其中就有幾大亟待解決的問題:1）如何能夠高效定向誘導產生視神經節細胞，而不產生其他類型的神經元；2）如何能夠實現視神經與視網膜各類神經以及大腦中的神經元的準確聯結；3）如何保證誘導產生的視神經節細胞穩定生存。若能真正解決以上難題，那么失明人重見光明指日可待。
所以，神奇的“小杯子”雖然小，還有很多奧秘等著我們去探究、去挖掘。我們期待有一天可以對“小杯子”的發育了如指掌，那么我們就有理由去期待光明隨之而來。
（核稿：何杰、顧勇）
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