發(fā)布時間：2023-04-06 22:58:00
2023年4月6日，《Journal of Cell Biology》期刊以長文在線發(fā)表了題為《Homophilic interaction of Cell adhesion molecule 3 coordinates neuroepithelial cell proliferation》研究論文。該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、神經(jīng)科學(xué)國家重點實驗室何杰研究組完成。該研究揭示了增殖速率不同且空間相鄰的神經(jīng)上皮細(xì)胞（即“神經(jīng)干細(xì)胞”）間能夠通過細(xì)胞競爭來協(xié)調(diào)彼此增殖速率的新機制，為理解神經(jīng)組織細(xì)胞總數(shù)穩(wěn)態(tài)控制提供新的認(rèn)識。
所有中樞神經(jīng)組織起源于神經(jīng)上皮結(jié)構(gòu)（the neuro-epithelium）。神經(jīng)上皮細(xì)胞的增殖速率（即細(xì)胞周期長度）存在高度異質(zhì)性。重要的是：具有不同增殖速率的神經(jīng)干細(xì)胞卻總能產(chǎn)生細(xì)胞數(shù)目相對穩(wěn)定的成熟神經(jīng)組織。這一表型引出了發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)一個基礎(chǔ)性問題：神經(jīng)干細(xì)胞彼此間是否能夠感受和協(xié)調(diào)彼此增殖速率，從而在組織水平上實現(xiàn)穩(wěn)定細(xì)胞總數(shù)？
為了回答這個問題，研究人員將WT(野生型)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮細(xì)胞（供體細(xì)胞，donor cells）移植到細(xì)胞增殖速率減慢的視網(wǎng)膜環(huán)境（p15過表達（p15+））。有趣的是： 相比正常條件（WT細(xì)胞移植到WT視網(wǎng)膜環(huán)境中），在p15+視網(wǎng)膜環(huán)境中的WT細(xì)胞增殖速率顯著變快；其衍生譜系中細(xì)胞數(shù)量也顯著性增加 （40 ± 2 cells/clone增加到66 ± 3 cells/clone）。進一步，研究人員考察了p15+視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮細(xì)胞分別在WT視網(wǎng)膜和p15+視網(wǎng)膜環(huán)境中的細(xì)胞譜系變化 （圖1）。這四組克隆分析結(jié)果表明： WT和p15+視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮細(xì)胞之間形成細(xì)胞競爭；前者是“獲勝者“ (winners)，增殖加快且細(xì)胞譜系擴增；而后者是”失敗者“（losers），增殖減慢且細(xì)胞譜系減小。
圖1 p15表達不平衡引發(fā)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮細(xì)胞競爭。標(biāo)尺為10微米。
細(xì)胞競爭的經(jīng)典觀點認(rèn)為：在細(xì)胞競爭發(fā)生時，無論是“獲勝者”的擴增還是“失敗者”的移除，很大程度上是由“失敗者“細(xì)胞釋放的凋亡信號導(dǎo)致的。但是，研究團隊發(fā)現(xiàn)p15表達不平衡引發(fā)的細(xì)胞競爭不依賴于細(xì)胞凋亡信號。
進一步的轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)果表明，p15+視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮細(xì)胞中細(xì)胞粘附分子cadm3的表達顯著下調(diào)，并且在p15+環(huán)境細(xì)胞中過表達cadm3或者cadm3的胞外結(jié)構(gòu)域，可以顯著抑制WT供體細(xì)胞的過度增殖。同時研究人員發(fā)現(xiàn)，破壞cadm3基因的胚胎環(huán)境中，WT供體細(xì)胞同樣會增殖加快，導(dǎo)致細(xì)胞譜系擴增。
更重要的是，當(dāng)研究人員過表達一個缺失了胞外ig1結(jié)構(gòu)域的Cadm3，作為負(fù)向優(yōu)勢與體內(nèi)正常的Cadm3競爭，能夠促進視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮細(xì)胞快速增殖，產(chǎn)生大克隆，并且增加整個視網(wǎng)膜組織的細(xì)胞總數(shù)。因此，該研究揭示了視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮細(xì)胞通過細(xì)胞粘附分子Cadm3的同源相互作用來感受鄰近細(xì)胞的增殖狀態(tài)，進而調(diào)節(jié)自身的增殖速率，從而維持視網(wǎng)膜細(xì)胞總數(shù)穩(wěn)態(tài)（圖2）。
圖2 Cadm3同源相互作用協(xié)調(diào)鄰近視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮細(xì)胞的增殖速率。
中科院腦智卓越中心何杰研究員為該論文的通訊作者；腦智卓越中心博士研究生李亞男為該論文第一作者，徐佰杰博士為該研究做出了十分重要的貢獻，博士研究生金夢夢，張慧博士，科研助理任寧欣和胡錦輝也對課題做出了重要貢獻。該論文撰寫過程中獲得了腦智卓越中心蒲慕明老師的指導(dǎo)。中科院腦智卓越中心分子細(xì)胞技術(shù)平臺予以本項目有力支持。該研究得到科技部、中國科學(xué)院、國家自然基金委員會和上海市的支持。
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